中科院上海生科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所宋保亮研究組利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型發(fā)現，小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。相關(guān)文章發(fā)表于2013年12月15日的《Nature Medicine》雜志上。

中科院宋保亮研究組披露Numb蛋白可調控小腸吸收膽固醇
膽固醇是人體不可缺少的重要物質(zhì)，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸、維生素D以及甾醇激素的原料。但當人體中膽固醇水平過(guò)量時(shí)會(huì )導致高膽固醇血癥，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化、腦中風(fēng)和冠心病。小腸組織從食物中過(guò)量攝取膽固醇是引起高膽固醇血癥的重要原因。

NPC1L1蛋白是在小腸絨毛上負責運輸膽固醇的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，宋保亮研究組已經(jīng)在Cell Metabolism等期刊發(fā)表一系列研究論文，證明NPC1L1通過(guò)囊泡運輸將膽固醇從腸腔中運輸到細胞內。但是，膽固醇是如何引起NPC1L1內吞的還不清楚。

在宋保亮研究員的指導下，博士研究生李培山等利用體細胞遺傳學(xué)的方法鑒定出NPC1L1蛋白的C端有一個(gè)特異性?xún)韧绦蛄?。進(jìn)而通過(guò)酵母雙雜交篩選出與該序列直接結合的蛋白Numb。Numb通過(guò)連接NPC1L1-C和Clathrin，從而介導NPC1L1和膽固醇的內吞。在細胞中基因沉默Numb后顯著(zhù)減慢NPC1L1的內吞和膽固醇的吸收。進(jìn)一步，他們發(fā)現低膽固醇水平時(shí)，內吞序列結合質(zhì)膜。NPC1L1蛋白N端結構域結合膽固醇后，NPC1L1發(fā)生構象變化，其C端的內吞序列從質(zhì)膜中暴露出來(lái)，結合Numb，進(jìn)而招募AP2和Clathrin等，起始NPC1L1的內吞。

利用小腸組織特異性Numb基因敲除小鼠作為模型，他們發(fā)現該小鼠從腸道中吸收膽固醇的量明顯減少，血液膽固醇水平也下降。并且該小鼠能夠有效抵抗飲食誘導的高膽固醇血癥。在小鼠體內表達多肽競爭NPC1L1-Numb的結合，可有效抑制膽固醇吸收。該研究深入揭示了小腸膽固醇吸收的分子機制，并為發(fā)展新型降膽固醇藥物提供了策略。

參與該研究的合作單位和人員包括新疆醫科大學(xué)的馬依彤教授和付真彥教授，生化與細胞所的許琛琦研究員和李伯良研究員。

該項研究工作得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委以及上海市科委的經(jīng)費支持。

?